为新冠疫苗开发贡献“加速度”——2023年诺贝尔生理学或医学奖解读

科技日报记者 张佳欣

始于2020年初的新冠疫情影响了全人类近三年，在此期间新冠病毒也成了对人类健康的最大威胁之一。

今年的诺贝尔生理学或医学奖颁发给了匈牙利科学家卡塔林·卡里科和美国科学家德鲁·韦斯曼，这两位获奖者关于核苷碱基修饰方面的发现，使开发针对新冠感染的有效mRNA疫苗成为可能。

他们的突破性发现，从根本上改变了我们对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解，为新冠疫苗的开发贡献了“加速度”。

新冠疫情前的疫苗

疫苗接种会刺激针对特定病原体的免疫反应的形成，这使身体在接触疾病时，能抢先一步与疾病作斗争。基于灭活或减毒的疫苗早已问世，例如针对脊髓灰质炎、麻疹和黄热病的疫苗。

由于近几十年来分子生物学的进步，科学家已经开发出基于单个病毒成分而非整个病毒的疫苗。部分病毒遗传密码通常编码病毒表面的蛋白质，从而刺激病毒阻断抗体的形成。例如乙肝病毒和人乳头瘤病毒疫苗含有病毒表面的蛋白颗粒。或者部分病毒遗传密码可以转移到无害的携带病毒中，即“载体”上。基于此开发的如埃博拉病毒疫苗。

然而，生产基于病毒、蛋白质和载体的疫苗需要大规模细胞培养。这一资源密集型过程限制了快速生产疫苗以应对疫情暴发和大流行的可能性。因此，研究人员长期以来一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术，但这具有一定挑战性。

mRNA疫苗：希望的曙光

在我们的细胞中，DNA编码的遗传信息被转移到mRNA中，mRNA用作蛋白质生产的模板。20世纪80年代，人们引入了一种无需细胞培养就能产生mRNA的有效方法，称为体外转录。这一决定性的一步加速了分子生物学在多个领域应用的发展。将mRNA技术用于疫苗和治疗的想法也开始兴起，但前路仍困难重重。人们认为，体外转录的mRNA不稳定且具有挑战性，需要开发复杂的载体脂质系统来封装mRNA。此外，体外产生的mRNA会引起炎症反应。因此，科学家们最初开发用于临床的mRNA技术的热情备受打击。

然而，这些障碍并没有阻止匈牙利生物化学家卡塔林·卡里科致力于开发基于mRNA的疗法。

20世纪90年代初，她在美国宾夕法尼亚大学担任助理教授，与其为同事的美国免疫学家德鲁·韦斯曼则表现出了对树突状细胞的浓厚兴趣。树突状细胞在免疫监测和疫苗诱导的免疫反应的激活中具有重要功能。在新想法的推动下，他们二人很快开始了合作，重点研究不同RNA类型如何与免疫系统相互作用。

mRNA技术的突破性进展

卡里科和韦斯曼注意到，树突状细胞在体外将转录的mRNA识别为异物，从而导致其激活并释放炎症信号分子。他们想知道，为什么体外转录的mRNA被认为是外来物质，而来自哺乳动物细胞的mRNA却没有引起同样的反应。他们意识到，一些关键性质必须区分不同类型的mRNA。

RNA包含四个碱基，缩写为A、U、G和C，对应于DNA中的A、T、G和C。卡里科和韦斯曼知道，哺乳动物细胞RNA中的碱基经常被化学修饰，而体外转录的mRNA则不然。他们想搞清楚，体外转录的RNA中没有改变的碱基是否可以解释这种不必要的炎症反应。为此，他们制造了不同的mRNA变体，每个变体的碱基都有独特的化学变化，并将其传递给树突状细胞。结果令人震惊：当mRNA中包含碱基修饰时，炎症反应几乎被消除。这是人们对细胞如何识别和响应不同形式的mRNA的理解的范式改变。卡里科和韦斯曼立即意识到，他们的发现对使用mRNA作为治疗方法具有深远的意义。这些开创性的成果发表于2005年。

在2008年和2010年发表的进一步研究中，卡里科和韦斯曼表明，与未修饰的mRNA相比，碱基修饰产生的mRNA的传递显著增加了蛋白质产量。这种影响是由于一种调节蛋白质生产的酶的活性降低所致。碱基修饰既减少了炎症反应，又增加了蛋白质的产生，这些重要发现消除了mRNA临床应用道路的关键障碍。

疫情期间充分发挥潜力

人们对mRNA技术的兴趣开始升温，2010年，多家公司开始致力于应用该技术，例如研发针对寨卡病毒和中东呼吸系统综合征冠状病毒的疫苗。在新冠疫情暴发后，两种编码新冠病毒表面蛋白的碱基修饰mRNA疫苗以创纪录的速度被开发出来。据报道，两款mRNA疫苗在2020年12月已获得了美国食品和药物管理局（FDA）批准。

mRNA疫苗开发的灵活性和速度令人叹为观止，也为使用新平台开发针对其他传染病的疫苗铺平了道路。未来，这项技术还可用于输送治疗性蛋白质和治疗某些类型的癌症。

此外，基于不同方法的其他几种针对新冠病毒的疫苗也迅速推出，全球总共已接种超过130 亿剂新冠疫苗。疫苗拯救了数百万人的生命，并为更多人预防了重症的出现，使社会得以开放并恢复正常状态。今年的诺贝尔奖得主通过他们对mRNA碱基修饰重要性的基础性发现，在我们面临这个时代最大健康危机之一的情况下，做出了关键贡献。